癌症治疗已从一般细胞毒性疗法发展为针对癌细胞中特定通路和变异的药物。患者对靶向疗法的耐受性更好，治疗时间也从数周延长到数年。癌症治疗的这些改进促使 FDA 启动了 "Project Optimus" ，该计划改变了用于确定药物研发过程中合理剂量的标准，即不再采用以往的最大耐受剂量 (MTD) 模式。

2022 年 5 月，美国临床肿瘤学会 (ASCO) 和 FDA 联合举办了首次研讨会，讨论了围绕单药治疗药物剂量优化的挑战和策略（请参阅本博客 FDA-ASCO 肿瘤药物剂量优化研讨会要点）。 第二次 ASCO/FDA 联合研讨会于 2023 年 9 月 6 - 7 日举行，讨论了在使用多种药物时优化剂量的关注点、问题和想法。

以下是本次会议的主要讨论成果摘要：

1. 平衡毒性是关键：与会者一致认为，对于联合用药方案，必须考虑整体方案的耐受性，而不仅仅是疗效。这一点尤其重要，因为在肿瘤人群中，疗效的提高可能有限，但叠加的毒性往往很大。换句话说，虽然从疗效的角度来看，联合用药可能没有协同作用，但毒性可能确实存在协同作用，从而使联合用药的总体风险-获益变得不利。实际上，这意味着在联合用药的情况下，可能需要进一步评估研究药物和联用药物的剂量是否合适，并证明其合理性。本次会议得出的一个隐含但显而易见的关键结论是，即使联合用药组分是之前已获批准的药物，也需要考虑两种药物的用量。

鉴于这种需求，供讨论的一个关键问题是“在开始优化联合用药剂量之前，需要多少单药治疗数据？”在研发早期开始评估联合疗法可以减少所需的患者总数，并有助于更快地确定适当的安全和有效剂量。不过，FDA 指出申办者应等到与新药单药治疗相关的毒性和耐受性得到确认后，再向治疗方案中添加其他药物。FDA 承认，在研究药物永远不会在联合用药场景之外使用的情况下，可能需要较少的单药治疗评估（例如，预计单药治疗活性有限的药物，或没有作为单药治疗的药物开发途径的药物）。需要根据具体情况决定所需的单药治疗数据量，并充分说明合理性。

2. 剂量优化举证责任“网格”：多位发言人提出了决策树，以帮助确定联合开发所需的剂量优化程度（图 2）。各决策树都考虑了联用药物的批准情况以及联合用药的协同或加和机制。在毒性不叠加、药物活性独立的情况下，可以"固定"已批准的联合用药剂量，只优化研究用药（新分子实体；NME）。但是，如果毒性相互重叠，或机制可能相互影响，则可能需要同时调整已批准药物和研究药物的剂量，以优化剂量方案。为了帮助简化这一过程，发言人建议申办者决定优先优化哪种药物的剂量（例如，可以像介绍的 dabrafenib 案例研究那样，首先优化对疗效有主要/更多贡献的更强效药物）。

图 2. 肿瘤药物联合疗法开发所需的剂量优化决策树。资料来源：改编自 Dr. Julie Bullock 的演讲

3. 更好地利用非临床数据和转化模型：与非肿瘤学领域的做法一致，研讨会上讨论了探索活性和毒性与剂量或暴露"曲面"的概念（图 3）。可以对这些"曲面"进行更广泛的探索，并在非临床阶段缩小两种药物的最佳临床剂量或暴露量范围，以指导联合疗法的剂量优化。

图 3. 化疗组合药物疗效和毒性的曲面模型。资料来源：改编自 Dr. Steve Schafer 的演讲

目前，药物组合的非临床测试通常仅限于药理学和生长抑制模型。然而，这些模型往往缺乏剂量-效应，也很少评估剂量或给药时机的影响。我们有机会改进在非临床场景中对联合用药的研究，从而提示临床剂量优化策略和剂量选择。除了更好的剂量范围数据外，与会者还建议不仅要评估肿瘤生长的抑制作用，还要评估效应的持续时间。这可以通过延长非临床研究中的观察期来实现。此外，发言者还提供了一个案例，即在非临床模型中测试与临床相关、可行或具有代表性的剂量方案，可以用于排除某些联用组分，从而进一步指导联用临床开发方法。

4. 了解暴露-效应（E-R）是联合用药决策的核心：所介绍的三个案例都有一个共同点，即申办方在进行联合用药剂量优化研究时，都会根据已知的单药暴露-效应关系提出获益-风险假设。此外，选择的联合用药剂量都是根据 E-R 分析确定的，这进一步证实了这一工具的重要性。美国 FDA 临床药理办公室（OCP）癌症药理学一部（DCP-I）部长 Dr. Atik Rahman 也表示，将模型引导的药物开发（MIDD）应用于联合用药剂量优化目前还未得到充分利用，可以加以改进。将 E-R 模型结合到如上所述的"曲面模型"中是一种值得考虑的改进方法。

5. 更复杂的研究设计对于优化联合用药剂量是不可避免的：会上介绍了许多有助于确定联合用药的MTD和最佳剂量范围的新型设计，包括用于联合试验的贝叶斯最佳区间（BOIN^[1]）设计、BOIN-COMB、BOIN-ETC和多臂多阶段联合（MAMS）设计。会议还讨论了无缝测试单药疗法和联合疗法的先导研究的可行性（例如，将单药疗法作为联合疗法的先导）。还可以探索患者内适应性剂量设计，允许患者内剂量爬坡/递减。联合剂量优化策略需要根据具体情况来确定；虽然这些策略的可接受性仍有待考察，但只要有适当的支持数据，所有策略都可以考虑。尽管如此，由于预计联合用药开发计划将越来越复杂，临床、临床药理学、定量药理学和统计学之间的早期参与和多学科合作将变得越来越重要。

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^[1]BOIN designs are statistical methodologies for phase I dose finding clinical trials where the goal is to find the maximum tolerated dose (MTD) or the optimal biological dose (OBD) of an investigational drug based on safety and efficacy.