Project Optimus 是美国食品药品监督管理局肿瘤卓越中心(OCE)提出的一项计划，该计划在评估开发药物不同剂量的有效性方面向癌症药物生产商提出了新的要求，同时要求从使用最大耐受剂量(MTD)法转变为确定关键临床研究的剂量。
在这里，我将解释 MTD 法涉及哪些内容以及为什么 FDA Project Optimus 正逐步弃用 MTD 法。
提出 Project Optimus 的动力是什么？
长期以来，在首次患者用药研究过程中，人们会通过剂量递增试验确定 MTD。在该过程中，不同队列的患者（通常3 名患者组成一个队列）接受递增的给药剂量，直至其中同一队列的 3名患者中的 2 名患者出现剂量限制性毒性(DLT)反应。人们通常将 DLT 定义为严重的或危及生命的毒性反应。在关键临床研究中选择最大耐受剂量进行评估是从细胞毒性药物开发时代延续下来的做法。当然，这也反映了人们急切希望尽早开发出肿瘤药物，从而为患者带来福音，同时反映了人们相信“药物剂量越大，治疗效果越好”的理念。
对于靶向肿瘤药物，给药过量可能并不会增强抗肿瘤活性，反而可能加重DLT或多周期给药后的长期耐受性。
靶向药物通常需要多年来每天服用，不像细胞毒性药物仅需在约 6 个月的时间内每周服用一次。因此，对于靶向药物而言，相对耐受性，尤其是长期耐受性和对持续低度毒性的耐受性，已然成为一个问题。患者需要更深思熟虑的用药方式，我认为这是FDA认为真正需要改变的地方。
作为前 FDA 审评员，我曾审阅过多项药物上市申请，其中很明显的是患者们无法耐受治疗，但在接受多次剂量减少后仍然反应良好。然而，如果在开发过程中未对较低的起始剂量进行评估，那么在审批时想要将这些发现转化为最佳起始剂量便极其困难。
坦率地讲，MTD很容易，但确定最佳剂量却费时费力。
这项 FDA 计划的起源是什么？
2013 年，有报道称一种新近通过审批的药物存在毒性，情况令人担忧。所以，自此以后对靶向药物的剂量探索便一直是FDA反复讨论的话题。此外，我们在几种靶向药物的新药申请审评期间还发现，频繁减少剂量和普遍不耐受是一个明显的趋势，这便导致 （FDA对申办方提出）一些上市后剂量探索的要求。
自 2013 年以来，FDA、美国临床肿瘤学会(ASCO)、美国癌症研究协会(AACR)和癌症研究之友组织除发表论文外，还多次组织召开研讨会，讨论实施剂量优化策略的必要性。Project Optimus 便是多年来持续学习和讨论的结果。遗憾的是，就制药公司在药物开发早期评估剂量范围的方法而言，这些研讨会或论文并没有带来实质性的改变。因此，OCE 认为有必要提出一个框架，或者说是一项要求，来让申办方跟进。
Project Optimus 框架将帮助申办方在执行早期开发和剂量探索时确立最佳生物剂量。在某些情况下，可能需要对多种剂量作随机研究，以确定在关键疗效和安全性研究中使用何种剂量。虽然许多人认为在剂量/暴露范围内确立疗效颇为繁琐，但从长远来看，获得这些数据对患者和申办方非常有利，因为申办方在后续开发中可能需要依赖这些数据来提升扩大给药方案的可能性。
这将对当前的肿瘤药物研发流程产生什么影响？
没有人知道 Project Optimus 将对当前的研发流程产生什么影响，但剂量优化不佳或剂量研究逻辑依据不足的药物，可能难以获得资金或难以维持目前的开发速度。The FDA is increasingly pushing back on sponsors in investigational new drug (IND) meetings and requesting more information regarding dose and dose regimen justifications which is delaying the start of pivotal efficacy trials. This impact on timelines may be unsustainable to some high-risk assets (i.e., those being developed in popular indications with marginal risk/benefit). 由于动力不足的项目被叫停，这便可能导致相应的新药开发为制药领域所淘汰。当然，也可能会出现急需集中工作精力的情况；因为在确定最佳剂量之前，启动多重适应症或特定组合扩展队列研究的风险是可能被消除的。鉴于目前临床研究中药物的饱和度，这可能也是一个可取之处，能够让更多患者参与到更强大的研究项目中来。To learn more about what steps you should take regarding your upcoming oncology clinical trials, please watch this webinar: “What Oncology Drug Developers Should Expect from the FDA’s Project Optimus”.
